Per il loro “ruolo sulla scena” (“cronologia di insorgenza di efficacia”), potremmo paragonarli al comico e alla sua spalla, ma attenzione! Sono due sostanze che ridanno il sorriso a pazienti osteartrosici provati per tutt’altre ragioni: il loro potente effetto analgesico e la loro capacità di migliorare la mobilità nel tempo.
Parliamo dell’acido ialuronico e dei glucocorticoidi, da tempo impiegati con successo nella terapia infiltrativa di questa condizione, per quanto ognuna delle due opzioni terapeutiche abbia un’insorgenza d’effetto sfasata rispetto all’altro.
Da oggi, però, c’è una novità: è recentemente disponibile anche nel nostro Paese una formulazione di acido ialuronico cross-linkato e di un GC (triamcinolone esacetonide) ad azione ancillare, da somministrare mediante singola infiltrazione, che ottimizza i pregi associati ad entrambi i trattamenti presi per se, nel senso che una delle due molecole facilita la funzione dell’altra e migliora, nel complesso, la durata della copertura analgesica (e anti-infiammatoria).
Vediamo come funziona!
Perchè si ricorre alla terapia infiltrativa nell’osteoartrosi?
Le iniezioni intra-articolari rappresentano una strategia terapeutica molto diffusa nella gestione dell’osteoartrosi (OA).
Il razionale della metodologia consiste nello sfruttare la specifica azione dell’agente impiegato in modo locale e selettivo sull’area patologica e/o dolente. Il vantaggio che ne consegue è quello di potenziare l’effetto benefico, garantendo la massima concentrazione di prodotto solo dove serve.
Le principali opzioni di trattamento intra-articolare attualmente disponibili sono rappresentate dalla terapia infiltrativa a base di glucocorticoidi (GC) o di acido ialuronico (AI).
Perchè si usano i glucocorticoidi nella terapia infiltrativa dell’osteoartrosi?
I glucocorticoidi trovano impiego nella terapia infiltrativa dell’OA in quanto potenti agenti anti-infiammatori.
L’OA è stata a lungo considerata esclusivamente come una malattia degenerativa della cartilagine, ma numerose evidenze in letteratura indicano come l’infiammazione giochi un ruolo chiave nella sua patogenesi.
Quali sono i pregi e i limiti dell’impiego di glucocorticoidi nella terapia infiltrativa dell’osteoartrosi?
L’impiego sistemico dei GC (soprattutto come anti-infiammatori) può essere inficiato dall’insorgenza di effetti collaterali. La terapia infiltrativa riduce questi rischi in quanto veicola il principio attivo là dove serve.
Il loro limite è che l’effetto analgesico da loro indotto è di breve durata.
D’altro canto, per quanto l’impiego prolungato nel tempo e a dosi eccessive di cortisone possa indurre condrotossicità, tanto è vero che si raccomanda di limitarne l’uso per un totale di 3-4 infiltrazioni all’anno, diversi studi in vitro ed in vivo hanno mostrato che i cortisonici intra-articolari hanno un effetto sulla cartilagine che è tempo- e dose-dipendente, con effetti benefici visibili a basse dosi e effetti negativi a dosi alte e ripetute nel tempo (1)
Cosa è triamcinolone esacetonide?
Triamcinolone è un glucocorticoide sintetizzato a partire dal cortisolo, presente in 2 forme: acetonide ed esacetonide. Triamcinolone esacetonide si caratterizza per la ridottissima solubilità in acqua: ciò consente la riduzione della dispersione della molecola infiltrata nell’acqua circostante l’articolazione e un assorbimento articolare più lento, con conseguente aumento del tempo di permanenza nell’articolazione infiammata sottoposta ad infiltrazione.
Inoltre, triamcinolone esacetonide presenta condrotossicità ridotta, un buon profilo di safety eè risultato associato ad un miglioramento dell’ampiezza dei movimenti (ROM= range of motion) e del dolore a breve termine associato a questa condizione (2).
A cosa serve l’acido ialuronico nella terapia infiltrativa dell’osteoartrosi?
L’obiettivo della viscosupplementazione è quello di sopperire al deficit qualitativo-quantitativo di AI associato all’OA. AI è un polisaccaride ed è il principale costituente della cartilagine e del fluido sinoviale. E’ responsabile delle proprietà meccaniche articolari garantendo l’assorbimento degli shock meccanici, la lubrificazione e la protezione articolare.
Nei pazienti con OA, l’AI sinoviale è depolimerizzato ed elimitato a tassi superiori a quelli degli individui non affetti da OA a causa dell’instaurarsi di processi infiammatori
Gli AI si dividono in due grandi categorie: i lineari e i cross-linkati.
Dai dati di letteratura disponibili, sembra emergere che la somministrazione di AI cross-linkati si associ, principalmente, ad una funzione biomeccanica: quella di ripristinare la corretta lubrificazione e di assicurare la protezione delle articolazioni dagli stress meccanici (viscosupplementazione). Oltre all’azione “cuscinetto”, questo tipo di acidi ialuronici si caratterizza per un’azione antalgica importante e duratura nel tempo riconducibile alla riduzione dell’attività delle fibre afferenti nocicettive della capsula articolare (3).
Al contrario, gli AI lineari mostrano un’azione prevalente di ripristino del metabolismo delle cellule sinoviali con normalizzazione della sintesi di AI endogeno (viscoinduzione) (4).
Qual è stato il razionale dello studio di associazione?
Mentre l’analgesia assicurata dagli steroidi insorge tempestivamente ed è di breve durata, quella ottenuta con le infiltrazioni di AI è più tardiva ma anche più duratura.
L’attenzione della ricerca si è focalizzata, allora, alla verifica dell’ipotesi se il raggiungimento dell’analgesia in questi pazienti potesse essere conseguito in modo più efficace aggiungendo all’AI un GC ad azione ancillare.
La scelta formulativa ha portato all’ottenimento di un prodotto costituito da un acido ialuronico di origine batterica, cross-linkato con bis-carbodiimide e da triamcinolone esacetonide (TH), che si presenta come un gel viscoelastico stabile dall’aspetto leggermente opaco.
Perchè si parla di terapia ancillare con triamcinolone esacetonide?
Il triamcinolone esacetonide ha un’ azione ancillare rispetto a quella dell’acido ialuronico in quanto consente di ridurre la componente flogistica (presente a bassi livelli anche nelle fasi non acute dell’osteoartrosi) creando le condizioni più idonee all’azione di ripristino della corretta lubrificazione e di protezione delle articolazioni dagli stress meccanici (viscosupplementazione).
Quali sono stati i risultati di questo studio di associazione?
Lo studio clinico che ha indagato l’efficacia e la sicurezza di questa combinazione ha arruolato un ampio numero di pazienti (368) affetti da osteoartrosi del ginocchio che sono stati suddivisi in tre bracci di trattamento: combinazione di AI e TH (149 pazienti), AI da solo (150 pazienti), placebo (69 pazienti) (5).
L’outcome primario di efficacia era rappresentato dalla variazione del punteggio WOMAC (dominio “dolore”) alla 12esima settimana dall’esecuzione del trattamento.
Tra gli outcome secondari, invece, vi erano le valutazioni globali dello stato di salute da parte dei pazienti e dei medici ricercatori, l’OMERACT-OARSI Responder Index e le variazioni dei punteggi WOMAC (quello totale e quello riferito ai domini “rigidità” e “funzione fisica”) fino alla 26esima settimana dall’esecuzione del trattamento.
I partecipanti allo studio avevano un’età compresa tra i 40 e i 75 anni, un punteggio WOMAC (sottoscala “dolore”) all’inizio dello studio ≥40 mm e ≤ 90 mm nel ginocchio interessati da OA e ≤ 30 mm nel ginocchio controlaterale (dati riportati su scala VAS da 0 a 100 mm).
Considerando l’outcome primario, dai risultati del trial è emerso un miglioramento significativamente maggiore del punteggio WOMAC (sottoscala “dolore”) in tutti i time-point previsti nel gruppo sottoposto a terapia infiltrativa di combinazione rispetto al placebo. Il miglioramento percentuale dal basale alla 12esima settimana del punteggio WOMAC (sottoscala “dolore”) è stato pari al 70% nel gruppo sottoposto a terapia infiltrativa di combinazione, al 52% nel gruppo placebo e al 64% nel gruppo sottoposto solo a VS.
A 26 settimane, il trend di miglioramento percentuale di questo punteggio si è sostanzialmente mantenuto, risultando pari, rispettivamente, al 72%, al 56% e al 65%.
Quanto agli outcome secondari, la terapia infiltrativa di combinazione è risultata più efficace del placebo (per la maggior parte dei time point previsti dal protocollo dello studio) e rispetto alla sola VS (a 1 e 3 settimane) nel migliorare rispetto al basale i punteggi relativi alla valutazione globale dello stato di salute e i punteggi WOMAC (quello totale e quelli relativi ai domini “rigidità” e “funzione fisica”, confermando l’azione rapida sul dolore nelle rpime settimane e la permanenza dell’efficacia fino al completamento dello studio.
Questi dati confermano che l’efficacia del trattamento sia da attribuire al cortisone nelle prime settimane (differenza significativa a 1 e 3 settimane tra combinazione di AI e TH verso AI da solo) e che l’azione sul lungo periodo sia da attribuire all’acido ialuronico.
Degna di nota è stata l’osservazione che il 97% dei pazienti ha completato lo studio, a suggerire l’accettabilità del trattamento.
Infine, lo studio ha confermato la sicurezza del prodotto in quanto l’incidenza di eventi avversi è risultata paragonabile tra i tre bracci di trattamento.
Come si posiziona il trattamento di associazione a base di acido ialuronico cross-linkato e tramcinolone esacetonide nel trattamento dell’osteoartrosi?
In conclusione, il trattamento intra-articolare in questione amplia il ventaglio di opzioni terapeutiche nel trattamento dell’osteoartrosi.
Possono trarre vantaggio da questa opzione terapeutica sia i pazienti con infiammazione articolare importante, nel caso in cui si decida di continuare il trattamento di viscosupplementazione, al fine di contenere un’eccessiva degradazione dell’acido ialuronico infiltrato, indotta dall’infiammazione, che i soggetti che svolgono attività agonistica, caratterizzati da infiammazione cronica di basso grado, allo scopo di ottimizzare il successivo intervento di viscosupplementazione (ad esempio nelle tendinopatie).
Bibliografia
1) Wernecke C et al. Orthop J Sports Med. 2015 Apr 27;3(5):2325967115581163.
2) Scherer J et al. Inflammopharmacol 2014; 22:201-217
3) Migliore A et al. Clinical Medicine Insights: Arthritis and Musculoskeletal Disorders 2016:9 89–101
4) Bannuru RR et al. Osteoarthritis Cartilage. 2011 Jun;19(6):611-9.
5) Hangody L et al. Cartilage. 2017 May 1:1947603517703732. doi: 10.1177/1947603517703732. [Epub ahead of print]